挑戰

Ras/Raf/MEK/ERK路徑是一系列啟動基因調控因子的蛋白質,在細胞生長、分化和生存中發  揮重要作用。正常細胞對該路徑有著嚴格而精確的控制,它的異常激活能導致癌症。這種由DNA突變引起的通路異常超活性見於超過40%的人類癌症,它還會導致細胞過度增殖以及影響正常細胞死亡(細胞凋亡)。但由於患者在治療前產生的固有耐藥性或在治療過程中獲得耐藥性,至今仍未研發出能夠成功抑制這一通路的治療方法。

Raf和MEK蛋白質形成了能夠降低抑製劑作用的複合物,使部分患者在治療前就產生了固有耐 藥性。而在其它患者中,他們腫瘤內有一種名為BRaf V600E的Raf蛋白質發生了突變,BRaf蛋白質也會發生變異(原因在於其mRNA的不同表達)。突變後的蛋白質對抑製劑的反應減弱,患者在治療過 程中獲得耐藥性。不幸的是,他們的壽命通常只能延長6個月。為了挽救患者的生命,我們極需研發新的有效的治療方法來抑制這一重要訊息傳遞路徑,從而阻斷在治療中產生的耐藥性。

解決方案

來自新加坡國立癌症中心,新加入AFCR科研人員的胡建成教授帶領他的分子生物學專家團隊最先深入了解了分子參與者和耐藥機制。這些新知識將推動他們開發新的策略來克服耐藥性並改善對Ras/ Raf / MEK / ERK訊息傳遞路徑過度激活的DNA突變患者的治療。

激活Ras的突變腫瘤能形成Raf和MEK蛋白質及其它未知成份的超級複合物。該複合物能夠降 低抑製劑的作用並引發固有抗藥性。胡教授的團隊正在使用尖端的基因編輯方法CRISPR來標記這個超級複合物並確定其組成部分。他們將在癌細胞系和腫瘤模型中探索每種組分在耐藥性中的作用。

胡教授利用計算機建模中基於結構的藥物設計方法,開發小分子抑製劑來破壞Raf / MEK超級複合物。最有效的抑製劑將在來自癌症患者的細胞模型中進行測試,以最好地模擬人類疾病。

在BRAF V600E-Raf基因突變的腫瘤中,BRAF蛋白質可以通過使用替代版本的mRna來產生抗藥性。胡教授已經開始研發可確定BRAF蛋白質新型替代版本形成因子的平台。這些因子將作為新藥設計的藥物靶點,以阻斷患者在治療後獲得的始於對Raf和MEK的耐藥性。

影響

超過40%的癌症都是由超活性Ras/Raf/MEK/ERK訊號引起的。激活Ras的突變癌細胞可抵抗目前可用的抑製劑,導致患者產生獲得性和固有性的耐藥機制。胡教授及其研究團隊在分子生物學、生物化學、細胞生物學和腫瘤病理學方面有著深厚的背景,這項研究將推動下一代抑製劑的開發,打破目前癌症治療中出現的這些耐藥機制。
這種新療法能有效阻斷耐藥性,顯著改善癌症患者腫瘤中這種訊息傳遞路徑異常的治療效果。

 

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